宋朝還不以為意，賈似道排擠走了故將，又想殺了故相吳潛。他接連命令言官彈劾吳潛，於是吳潛被貶謫循州。賈似道命令劉宗申監守，伺機下毒。吳潛也自知預防，鑿井於臥榻下面，自己做了一個井蓋，無法下毒。劉宗申見難以覆命，於是藉口開宴，邀請吳潛赴席。吳潛根本不去，劉宗申只得把筵席移到吳潛居所，強迫吳潛喝酒。吳潛不能再推辭，筵宴已畢，劉宗申別去。吳潛立即腹痛，便長嘆道：“我的性命休了，但我是無罪而死，上天必會憐我。試看風雷大作，便是感及天心。”這夜，吳潛暴亡，果然風雷交加。
吳潛字毅夫，號履齋，原籍宣州寧國，出生於浙江德清新市鎮 。他自幼聰慧過人，才華出眾，他的詩文書法聞名鄉里，他父親吳柔勝為當時大儒。慶元三年，在韓侂胄的策劃下，發生了慶元黨禁，朝廷將所謂偽學逆黨之人籍記成簿，其中有吳柔勝。 加之御史湯碩彈劾吳柔勝在浙東任官時擅放田租，又主張朱熹理學，於是被罷官。
自此吳柔勝無心仕途，轉而在家升館授徒，把精力放在兒子的教育上。除了自己的悉心教導，更為兒子遍訪名師。當時臨川人鄒斌很有名，吳柔勝便讓兩個兒子吳淵、吳潛前往拜他為師，。鄒斌是陸象山的徒弟，博記敏識。吳潛既有家學淵源，又得到了名師指點。
嘉定九年，吳潛參加了省試。省試結果公佈，吳潛榜上有名，由禮部奏名朝廷，參加殿試。這一年的殿試，於五月在臨安集英殿舉行。按照規定，主考官批完試卷，取出前十名的卷子，由宰臣複審，最後呈送御前。吳潛的卷子送到宋寧宗手中，宋寧宗閱後，親自把吳潛的卷子擢為第一，點為狀元。不久，他被授予承事郎一職，籤鎮東軍節度判官。
其父吳柔死後，吳潛葬父於長安鄉宋山石岡，居家丁憂。丁憂期滿，他被起任秘書省正字，負責典司圖籍。他整日埋頭於文山書海之中，忙於整理、校正書籍。吳潛盡職盡責地完成自己的本職工作，贏得了同僚們讚譽，於紹定元年升任校書郎。
紹定二年，吳潛代理嘉興府事。在嘉興近一個月的時間裡，他關愛百姓，修建養濟院以供貧民，政績斐然。很快，吳潛轉任朝散郎。同年，吳潛升任知平江府。紹定四年，吳潛返京任尚右郎官。京城發生火災，大批百姓流離失所。面對此情此景，他沒有一味哀嘆，而是很快透過災患，找尋根本的致災緣由。
吳潛上疏，勸趙昀嚴於律己，親賢遠奸，才能挽回天意，消弭災禍。 同時上書給當時丞相史彌遠，提出正君心，縮減俸祿，賑災救民，老成廉潔之人，用良將以御外患， 革吏弊以新治道等六條建議。 次年，吳潛擔任吏部員外郎，接著改任太府少卿、淮西總領。
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史彌遠病死，趙昀親政。蒙古約宋夾擊金國。朝臣一致認為應當藉機光復故都汴京，
吳潛上疏勸告當權者不可輕易用事，指出金人一旦滅亡，北方將直接面臨蒙古，所以應當保持議和的表象，實際上嚴防戒備，並隨時準備作戰。 但朝廷對吳潛的意見不予採納。 吳潛上疏朝廷有四大要務:"拱衛蜀地，加固荊襄，增強江防，預備海軍。"因為他議政卓有見識，被授直寶章閣、浙東提舉常平。他推辭不就，改吏部員外郎兼國史編修。不久，他升任太府卿兼沿江制置、建康知府。
端平元年四月，趙昀打算進兵中原，收復河南故地，朝臣們為"收復三京，據關守河"的方案爭論不休。喬行簡認為出師河南不憂出師無功，而憂事力之不繼。 吳潛則上書對收復河南的利與弊進行詳細分析， 希望趙昀量力而行。他認為一旦合兵攻金，中原大地又將是生靈塗炭，朝廷得到的也只是被戰爭摧毀過的荒城廢墟，中原的百姓苦不堪言。奪取中原即使容易，固守和管理也很困難。平原易攻難守，駐城軍隊的糧草和輜重補給隨時可能被切斷，陷入孤立無援的境地，民眾又飽受折磨，易激起民變，導致盜賊流行。
吳潛反對輕易用兵，但趙昀一意孤行，派兵進入中原故地。後來果然如吳潛所料，宋兵潰敗。 吳潛又應詔上陳九事， 因為太過直接，他得罪了丞相鄭清之，不久就遭到彈劾，改秘閣修撰並罷奉千秋鴻禧祠。之後他任太常少卿、知鎮江府事。吳潛奏請減小斛鬥的容量，減免租稅，讓民休生養息等十五事。由於之前直言上諫反而遭貶，吳潛萌生退隱念頭，他五次請辭，都未能得到允許。
丞相鄭清之提出用"計畝納會"的方法回收會子，袁甫建議朝廷只向官戶和寺觀徵會。吳潛連奏急疏反對徵大戶，他說這一方法是剜心肉以救眼創，撥根本以扶枝葉， 縱然紙幣可以升值，但是大戶官家和寺觀也會因為損失而對朝廷不滿，加深矛盾。
窩闊臺派三路大軍攻宋，對襄陽形成了一個包圍圈。吳潛預到形式的嚴峻性，他以督府參謀官的身份向趙昀寫了一篇長疏《論和戰成敗大計，襄宜急救，備不可缺》，指出襄陽危在旦夕，根據以往的經驗，雙方和議就指日可待，求和則遺害無窮，所以他反對議和，建議朝廷大力支持魏了翁督府。
吳潛到採石謁見魏了翁，魏了翁有感於吳潛的才能，上奏請求讓吳潛暫時留在幕府，協助自己。魏了翁奏請得以透過，吳潛轉赴九江，留在魏了翁的幕府參謀軍事。因為趙昀之子早逝，國無儲君，吳潛上奏請趙昀養宗室子弟為兒子，從而穩定人心。
嘉熙元年正月，吳潛代理兵部侍郎並兼檢正。 這年夏，吳潛奏請急救襄陽，又要求朝廷須大力支持督府。但是朝廷沒有採納他的合理建議，致使蒙古軍突破京湖防線，攻克襄陽，湖北九郡相繼陷落，蒙古軍直逼江陵，飲馬長江。 吳潛組織義軍，夜渡長江，協同攻擊蒙古軍，蒙古軍只得引兵北還。 後來他改任知
平江府，上奏請兵部調撥糧款，派遣福建民船，招募精兵，防守江海要塞。
嘉熙二年，吳潛任知太平州、措置採石江防、淮東總領財賦。他提出國家財力要"放水養魚"，反對竭澤而漁。 接著他代理戶部侍郎，知鎮江府。提出要團結江淮民眾，就要用知曉地情者。在宋蒙交界，他組織民丁壯兵進攻蒙軍營寨，屢屢獲勝。在浙江沿海地區，排程屯邊水兵，積極應對倭船行動。在嘉興，吳潛嚴禁私鑄銅錢流通，積極以官鑄銅錢收兌貶值交子，限制發行額，屢獲成效。
淳佑元年， 吳潛進工部尚書，改吏部尚書兼知臨安府事。他再三推辭，趙昀不允。次年，吳潛再次建議在皇族中慎選太子，及早培養，以安人心。趙昀欣然採納，讓吳潛兼侍讀經筵，授華文閣學士、知建寧府。臺臣言吳潛在建寧府有三罪，於是趙昀下詔奪職，貶吳潛為提舉南京鴻慶宮。
淳佑六年，吳潛轉翰林學士、知制誥兼侍讀。改端明殿學士，籤書樞密院事，進封金陵侯。淳佑九年十二月，吳潛拜同知樞密院事兼參知政事，開始參與朝中最高機務。鄭清之死後，朝廷任命謝方叔為左相、吳潛為右相，但兩個丞相之間權責不明，遇事推諉。 這讓趙昀對謝、吳二人並相有所擔心，故而以御筆告誡謝、吳二人及其他宰執，不要出現朋黨交爭的情況。
僅上任兩個月的吳潛推辭整頓楮幣的任務，奏請讓謝方叔總管此事，徐清叟、董槐協助，他自己只管跑腿做事，不負其責。謝、吳二人的矛盾因言官彈劾而明朗化。李伯玉彈劾蕭、謝沒有成功，反倒使自己和吳潛被罷免。吳潛被罷免後，居在宣城響山，種竹築堂，吟詠自適，與詞人劉震孫相唱和。
寶佑四年春，吳潛以觀文殿大學士授沿海制置大使、知慶元府。吳潛在慶元三年，勤政愛民，興修水利。訂立《義船法》，廣徵民間船舶充作戰船。修洪水灣塘三壩，外洩江潮，內增官池蓄水，為阻隔江河之巨防，成為它山堰的重要配套工程。另修吳公塘、大西壩、北郭碶、澄浪堰等工程，惠澤萬民。 同時吳潛採取措施，使財政大幅增加。
蒙古軍進攻鄂州，京師震動，丁大全罷相。危難之際，趙昀起用吳潛為左丞相兼樞密使，進封慶國公。吳潛憂心如焚，主張加強戰備。其時蒙古軍兵分三路進犯京城臨安，朝中驚慌失措。右丞相賈似道向趙昀奏本，主張遷都四明。在此緊急關頭，吳潛極力諫阻。趙昀權衡利弊，總算聽從了吳潛的諫言。
趙昀以蒙古軍大舉入侵為由，下令在朝文武官各陳所見，以決處置之宜。根據當前的緊張局勢，吳潛命賈似道移軍黃州。黃州正當軍事要衝，經常與蒙古軍正面接觸，本來是為了加強防務。賈似道卻認為吳潛在排擠他，怨恨吳潛，伺機報復。此時在立太子的問題上，吳潛又得罪了趙昀，趙昀欲立忠王趙禥為太子。