建安四年（199年），車騎將軍董承受漢獻帝衣帶詔，劉備起初未敢加入。後曹操與劉備“煮酒論英雄”，曹操對劉備說：“今天下英雄，就是你跟我。”劉備心驚，筷子掉落，知道曹操難容自己，遂與董承等人同謀。恰逢當時曹操派劉備與朱靈一起攻擊袁術，袁術於途中病死，其後劉備進軍下邳，殺徐州刺史車胄，留關羽守下邳，行使太守的職責，自己回到小沛。東海昌以及諸郡縣多從劉備，劉備有了數萬兵馬，於是北連袁紹抗擊曹操。曹操派司空長史沛國劉岱、中郎將扶風王忠往攻，被劉備擊退。
建安五年（200年）春季，衣帶詔事發。曹操親自東征劉備，劉備戰敗，關羽被擒。劉備逃往青州，青州刺史袁譚，劉備曾舉薦他為茂才，率領軍隊迎接劉備，劉備隨袁譚到平原，派人告訴袁紹，袁紹離開鄴城二百裡來迎接劉備，停留了一個多月，劉備被打散的士卒也慢慢的集結於此。
依附劉表
建安五年（200年）七月，汝南黃巾軍首領劉闢等叛歸袁紹。袁紹使劉備領兵與劉闢寇略許都以南，關羽得知後從曹操處亡歸至劉備處助之。曹操派遣曹仁來攻擊劉備，劉備戰不利於是回到袁紹處，想要離開袁紹，以連結劉表為由，帶兵復到汝南，聯合黃巾餘黨龔都，眾有數千人，曹操派遣蔡陽前來攻打，被劉備所殺。
建安六年（201年），曹操親自討伐劉備，劉備往投劉表。劉表親自到郊外迎接劉備，待以上賓之禮，遂屯於新野。荊州豪傑都前往歸附劉備，引起劉表的猜疑，劉表暗裡提防劉備。
建安七年（202年），劉表命劉備帶軍北上，到葉縣，夏侯、于禁、李典率軍抵擋。劉備偽退，設下伏兵，李典覺得有詐乃勸之，夏侯不聽，被劉備打敗，幸好李典及時趕來，劉備軍力過少，知道相持下去佔不到便宜，於是退軍。劉備在荊州數年，自覺老之將至而功業未建，遂有“髀肉之嘆”。劉備向劉表提出趁曹操進攻烏桓時偷襲許都的建議，劉表沒有採納。
對抗曹操
建安十二年（207年），劉備前往隆中拜訪諸葛亮，三顧茅廬之後，諸葛亮向劉備獻上了《隆中對》。
建安十三年（208年），曹操親率大軍南下，而此時劉表病死，劉表次子劉琮代立，遣使者投降曹操，劉備屯兵於樊城，不知道曹操軍的突然到來，到了宛城才知道狀況，隨即率軍離開，路經襄陽時，諸葛亮建議劉備攻打劉琮，可佔據荊州，但劉備因和劉表同宗，不忍相奪。
劉備於城外喊劉琮，劉琮因為害怕不敢出來，劉琮的部下以及很多荊州士人投靠劉備，到當陽時，竟有十餘萬眾，輜重數千輛，日行十餘里，劉備另派遣關羽乘船數百艘，讓他和自己於江陵會合。有人勸說劉備：”現在應該迅速保住江陵，我們雖然人數眾多，但是有士兵太少，若曹操來了，我們怎麼阻擋？“但劉備說：“想要成大事必須以人為本，現在這麼多人背井離鄉跟著我，我怎麼忍心拋下他們！”
大業初成
建安十三年（208年），劉備聯合孫權，與周瑜率領聯軍大敗曹操於赤壁，又南收荊州四郡。劉備從孫權手中借的荊州江陵（南郡），佔據荊州五郡。
建安十六年（211年），劉璋聽從張松建議，派法正邀請劉備入川襄助自己對付張魯，法正、龐統在此時勸劉備圖取益州。劉備遂留諸葛亮、關羽等守荊州，自將數萬步卒入蜀，與劉璋會於涪。期間張松、法正、龐統皆勸劉備襲殺劉璋，劉備以初來到蜀地，人心尚未信服，不宜輕舉妄動為由拒絕。劉璋上表推薦劉備代理大司馬，兼領司隸校尉，配給劉備士兵，督白水軍，令他攻擊張魯。劉備北至葭萌，駐軍不前，厚樹恩德以收眾心。
建安十七年（212年），張松事情敗露被殺，劉備於是與劉璋反目。劉備依龐統提出的計謀，召白水軍的楊懷到來並將其斬殺，吞併其部隊。派黃忠、卓膺率軍南下進攻劉璋，佔領涪城。
建安十八年（213年），劉璋派遣劉、泠苞、張任、鄧賢、吳懿等在涪阻擊劉備，都被劉備打敗，吳懿投降。劉璋又派李嚴、費觀統帥綿竹諸軍阻擊劉備，李嚴率眾投降。劉備軍力益強，分軍平定各縣。同時調諸葛亮、張飛、趙雲等率軍入蜀。張任、劉循退守雒城，劉備率軍進攻，張任出擊，被劉備軍斬殺，劉循遂堅守不出，龐統率軍攻打雒城時為流矢所中戰死城下。
建安十九年（214年），雒城被圍近一年才被攻克，劉備乃與諸葛亮、張飛、趙雲等共圍成都。時劉備派建寧督郵李恢說降馬超。馬超來到成都，劉備命他率軍屯城北，一時城中震怖。劉備於是派簡雍勸降了劉璋，遂領益州牧，啟用蜀中諸多人才。
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漢中之戰
建安二十年（215年），孫權認為劉備已經佔據益州，想要要回荊州，劉備回應說：“等得了涼州，就把荊州給你。”孫權忿怒，於是派遣呂蒙襲取長沙、零陵、桂陽三郡。劉備於是率兵五萬下公安，讓關羽入益陽。同年，曹操定漢中，張魯逃往巴西，劉備聽說後一方面與孫權議和，平分荊州，另一方面派遣黃權去迎接張魯，但張魯已經投降曹操。曹操留夏侯淵、張等鎮守漢中，多次入侵巴西，劉備派遣張飛與張戰於瓦口，張敗歸南鄭，劉備回成都。
建安二十三年（218年），劉備率兵進攻漢中，派遣吳蘭、雷銅等奪取武都，被曹洪所殺。劉備率軍佔領陽平關，與夏侯淵、張相拒。
建安二十四年（219年），劉備放棄陽平關，南渡沔水，於定軍山紮營，夏侯淵率軍前來爭取定軍山，被黃忠所殺。而後曹操親提大軍來爭漢中，劉備聽說後說：“曹操雖來，無能為也，我必有漢川矣。”曹操到漢中之後，劉備斂眾拒險，黃忠、趙雲又在漢水擷取曹軍糧草，曹軍奔走逃亡的越來越多，不得已退軍。劉備取得漢中之戰的勝利，並派遣劉封、孟達等佔領上庸。同年，劉備進位漢中王。