劉協的母親王美人，名王榮（後來追諡為“靈懷皇后”），是前五官中郎將王苞的孫女、王章之女，出身於名門世家，舉止文雅，再加上容貌姣好，身材勻稱，深得漢靈帝劉宏的寵愛。當時主宰靈帝後宮的是何皇后，出身於屠夫之家，靠賄賂宦官被選入宮並當了皇后，對王美人非常嫉妒。
因此當王美人懷著劉協時，怕招惹何皇后更深的嫉妒，就沒有告訴靈帝，而是偷偷地墮胎。但服墮胎藥沒有奏效，孩子還是生了下來。何皇后果然妒性大發，怕王美人有了兒子會進一步威脅到她的地位，指使人將毒藥偷偷地放在王美人產後服用的湯藥裡，王美人飲後當即身亡。靈帝聞訊，親往後宮驗視，見王美人四肢青黑，知是中毒而亡，急令追查兇手，很快查出是何皇后所為。
靈帝不禁勃然大怒，意欲立即將何皇后廢黜。何皇后事先己用巨金買通受靈帝信任的宦官曹節等人，宦官們一齊跪下，為何皇后求情，靈帝居然赦免了何皇后。劉協這時尚未足月，靈帝怕將劉協留在後宮再遭到暗害，於是將他抱到永樂宮，請董太後撫養。自此，劉協就依董氏為外家。
靈帝晚年，面臨著選擇太子問題。何皇后生有皇子劉辯，從小寄養在民間一位姓史的道人家裡。
劉辯比劉協年長，而且是皇后所生，論理太子位置非其莫屬。但是劉辯舉止輕浮，沒有國君應有的威嚴氣質。劉協自小在永樂宮長大，由董太後悉心撫養，舉止端莊，深得靈帝喜愛。再加上其母王美人死於非命，靈帝難免有隱惻之心，因此他心下傾向於立劉協為太子。然而這又有違於立嗣以嫡長為先的皇室傳統，所以遲遲下不了決心。
中平六年（189年），靈帝病重，遺詔將劉協託付給宦官上軍校尉蹇碩。四月，靈帝去世，立劉辯為帝，是為少帝。何皇后也改稱為何太后，臨朝處理政務，但國家大權實際上已為何進掌握。劉協封為渤海王，後改封陳留王。
靈帝死後，內宮宦官和朝中重臣展開了爭權奪利的鬥爭。先是何進捕殺蹇碩，接著是宦官張讓、段珪等殺死何進，司隸校尉袁紹、虎賁中郎將袁術和何進的部將帶兵反攻，一下子又殺宦官兩千人。
張讓、段珪等無力還擊，劫持劉協和少帝劉辯逃出宮外，正倉皇間，迎面遇上董卓率領的三千隴西鐵騎奔騰而來。小皇帝劉辯見到這樣的情形，嚇得渾身哆哆嗦嗦，雙腿戰慄，口不能言。
小皇帝劉辨手下的內侍太監和一眾文官也都沒人敢出口大氣，只怕稍有閃失，便惹來殺身之禍。尚書盧植率軍追到後，殺死張讓、段珪，又把少帝和劉協迎回宮內。
董卓自認為和收養劉協的董太後同族，加上劉協本身比劉辯有才能，於是從這時起，董卓就想廢少帝，另立劉協為皇帝。
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回到京城後，董卓的軍隊完全控制了局勢。於是董卓逼著少帝策免了司空劉弘，自己身居其位。接著，董卓又以司空的身份召集百官開會，議改立陳留王劉協為皇帝。百官們大驚失色，但懾於董卓的淫威，誰也不敢表示反對。
第二天，董卓宣佈廢除少帝劉辯，立陳留王劉協為帝，是為獻帝，時年9歲。從此，劉協開始了他作為傀儡皇帝的漫長生涯。
劉協登基後，董卓自封為丞相，後又加封為太師，完全控制了中央政權。董卓的軍隊在洛陽劫掠財物，奸**女，無惡不作，後並把洛陽城燒成一片廢墟。
初平元年（公元190年）春天，各地的州郡牧守以討伐董卓的名義紛紛起兵。由於起兵的州郡都在關東（潼關以東），所以史稱“關東聯軍”。許多地方豪強響應了這次起兵，帶著自己的私兵萬里相赴，自此正式拉開了東漢末年軍閥混戰的序幕。
關東軍共推渤海太守袁紹為盟主，從北、東、西三面來包圍洛陽。董卓因受關東軍的威脅，挾持劉協由洛陽遷都長安。這時，王允任司徒，主持具體政務。他表面上依附董卓，暗中心向漢室，身邊聚集了一批朝中官員。
初平二年（公元191年），關東諸侯為了爭奪政治上的領導權，以袁紹、韓馥為首，倡議立幽州牧劉虞為帝。但這個建議遭到袁術、曹操的反對，最後作罷。劉虞的兒子劉和在長安朝廷擔任侍中，劉協想憑藉關東軍的力量還都洛陽，以擺脫董卓的控制，就派劉和潛出武關求援。
但這時關東州郡牧守正熱衷於互相兼併以壯大自己的力量，擴張地盤，無意西討董卓。長安方面就轉而依靠內部的力量來推翻董卓。
初平三年（公元192年），司徒王允與司隸校尉黃琬、僕射士孫瑞、中郎將呂布密謀刺殺董卓。呂布本為董卓的親信，兩人曾結過義父子關系。董卓性格暴烈，有一次呂布為一樁小事違背了董卓的意圖，董卓拔出手戟就向呂布投去。
呂布慌忙躲開，事後又向董卓俯身請罪，才算作罷，由此二人有了隔閡。董卓被刺死後，王允錄尚書事，呂布晉升為奮威將軍，二人共同主持朝政。
王允得手後，驕傲自滿，加上氣量狹小，未能維持住關中的局勢。不到一個月，192年6月1日，董卓部將李傕等人擊敗呂布，佔領長安，殺死王允，控制了東漢政權。李傕升為車騎將軍、開府、領司隸校尉、假節、池陽侯，後李傕又升為大司馬，郭汜為後將軍、美陽侯，樊稠為右將軍、萬年侯，張濟被封為鎮東將軍、平陽侯，外出屯駐在弘農。
興平元年（公元194年），三輔大旱，谷價騰貴，一斛谷值錢50萬，長安城中甚至發生了人吃人的事件。劉協命令侍御史侯汶出太倉米豆煮粥救濟百姓，但因為糧食不夠仍然有很多人餓死。
劉協懷疑侯汶沒有如實用全部糧食賑濟災民，而是趁機侵佔公糧，於是派人取米、豆各五升在自己面前熬成粥，最後可以煮出兩盆，證實是侯汶作弊，於是責打侯汶五十廷杖。之後長安城中饑民終於得到了救濟。
興平二年（公元195年），李傕殺樊稠而與郭汜在長安城中各自擁兵相攻。劉協派尚書、侍中去為李、郭二人和解，二人不從。為了爭得政治上的主動權，郭汜陰謀將劉協劫持到自己的軍營，不料未等郭汜下手，訊息已經走漏，李傕搶在前面，派兵將劉協、皇后、宮人及大臣們劫去。
李傕、郭汜相攻數月，死者萬數，長安城幾乎變成一片廢墟。不久，獻帝在原李傕部將楊奉、牛輔部曲董承等的護衛下，擺脫了李、郭的控制，逃往弘農，進駐安邑。又輾轉東行。
建安元年（公元196年），時任兗州刺史的曹操迎接劉協入駐洛陽。劉協賜曹操節鉞，標誌著了曹操“奉天子以令不臣”的時代開始了。隨後曹操脅迫劉協遷都到許，改稱許都。但劉協依然是一個沒有實權的皇帝。曹操雖然利用劉協來試圖實現他統一中國的目的，卻不敢直接取代他而自立為皇帝。
這時中原地區袁紹和曹操兩大勢力正進行著頻繁的政治和軍事鬥爭。孫策佔據了江東，劉表佔據了荊州，劉璋割據益州，涼州為韓遂、馬騰佔有，公孫度盤踞遼東。劉協東還，無疑是一面可利用的旗幟。曹操搶先率軍進駐洛陽，取得了“挾天子以令諸侯”的地位。接著，他挾持劉協遷都許縣。
建安五年（公元200年），劉協不滿曹操大權獨攬，不甘心作為傀儡，乃暗下衣帶詔，令董貴人的父親車騎將軍董承設法誅殺曹操。董承遂與左將軍劉備、長水校尉種輯、將軍吳子蘭、王子服等一起密謀，結果事情敗露，董承等人都被曹操誅殺，懷孕的董貴人也被絞殺。
伏皇後畏懼曹操，於是寫信給她的父親伏完，盡數曹操殘暴不仁之事，希望伏完能夠效仿董承，剷除權臣，但伏完始終未敢行動。
建安十九年（公元214年），伏皇後要求其父伏完誅殺曹操的密謀敗露，曹操要挾獻帝廢黜伏皇後，並代獻帝寫好了廢黜伏皇後的詔書。
接著，派御史大夫郗慮拿著詔書，同尚書令華歆一起帶兵包圍皇宮搜捕皇后。伏皇後藏到宮中的夾牆裡，被華歆拖出。
伏皇後披頭散髮赤腳走出，向劉協哭訴求救，劉協無奈地說：“朕也不知道自己的生命什麼時候結束！”回過頭來對郗慮說：“郗公！天下有這道理嗎？”伏皇後被幽閉而死，劉協與她所生的兩位皇子亦以毒酒毒殺，伏氏宗族百餘人被處死。
建安二十年（公元215年），曹操威逼劉協立其女曹節為皇后。
延康元年（公元220年），魏王曹操去世後，世子曹丕繼位。其時，雖然有孫權、劉備的不斷犯邊，但基本不成氣候，中原腹地的和平已成定局。除舊佈新，建立新朝，已經是人心所向。各種力量都在推動曹丕採取行動。那些曹氏部屬也在設想著如何彈冠相慶，如何分新朝一杯羹。於是便有小臣去逼去勸漢獻帝效唐虞舊例，把帝位禪讓給魏王。“率我唐典，敬遜爾位”，公元220年12月10***迫劉協禪讓帝位給他，劉協告祭祖廟，使張音奏璽綬詔冊，禪位於曹丕。曹丕在繁陽亭登上受禪壇，接受玉璽，即皇帝位。
隨即進入許都，改延康元年為黃初元年，國號為魏，追尊曹操為武皇帝，廟號太祖，封劉協為山陽公，允許他在其封地奉漢正朔和服色，建漢宗廟以奉漢祀。曹丕還同時給劉協留了句客氣話：“天下的好東西，我跟你可以一起享受。”
由於當時盛傳劉協被殺，所以劉備便以漢室宗親的身分即皇帝位，建立蜀漢（劉備便是漢昭烈帝），追諡劉協為“孝愍皇帝”。
魏明帝青龍二年（234年）三月庚寅（4月21日），劉協壽終正寢，魏明帝曹叡率群臣親自哭祭。八月壬申，以漢天子禮儀葬於禪陵。諡號為孝獻皇帝。
遜位之後，劉協不以政治為意，而是融入民間，關切民生，體會百姓之苦;以醫為業，懸壺濟世，為病人解除痛苦。劉協當皇帝時雖然窩囊，但退位後卻是個稱職的鄉村醫生，深受百姓愛戴，民眾敬之如父母。
劉協為山陽老百姓免費治病，走到哪裡，就看病在哪裡。經劉協所救治，存活者甚眾，百姓皆感激涕零，山陽不少地方都為他立碑，以示愛戴。
劉協在山陽期間，曾多次到雲臺山附近採藥，在今天百家巖上嵇山亭內的石刻畫像中，就有“山陽公行醫圖”。對於從雲臺山上挖下來的中草藥，劉協從不收費，扎針、艾灸、拔罐、刮痧都不要錢，只有對購來的藥物，才酌收成本。劉協的這種行醫方式，流傳至今。
在農村，“中藥不還價，針灸不要錢”等民俗，據說就是從劉協那時留下來的千年老規矩。
劉協被貶到山陽後，皇后曹節拼死相爭，也得以來到劉協身邊。劉協和曹節二人攜手到雲臺山採藥，施醫救民，雖無法與宮中生活相比，卻也成就了一段佳話。
百姓出於對他倆的感激之情，尊稱他們為“龍鳳醫家”。另外，劉協的子孫中有不少也居山陽。有嬌妻子孫陪伴身邊，得享天倫，處於親情、人情、民情的溫馨圍繞中，這也是劉協不幸中之大幸。
興辦義學，是劉協在山陽的又一大貢獻。黃初五年(224)，劉協、曹節夫婦看到山陽舊的校舍殘垣斷壁，處處是危房，便傾其所有，捐錢修校舍，並聘請有名望、有學問的卜商前來任教，宣佈不論貧富人家的子弟，都可以接受教育，貧窮人家的孩子也有了讀書的機會。可以說，劉協任山陽公國時期，是山陽繼魏文侯建立山陽邑校以來的又一個繁榮時期。
當皇帝，劉協無法施展個人才華;當山陽公，劉協卻可以一展身手。經過十多年的休養生息，山陽人民安居樂業，百業興旺。空閒時，劉協喜歡到濁鹿城北的小山上登高遠眺。盛夏季節，他常到國北的百家巖遊玩，一邊納涼，一邊觀賞吼聲如雷、噴珠濺玉的天門瀑布，在那裡留下了“避暑臺”的遺蹟，現在該處尚有宋人石刻“漢獻帝避暑臺”六個大字。